癫痫治疗药物临床研究试验技术指导原则

　　一、前言

　　以自发/不明原因的反复癫痫发作（即癫痫发作并非由全身短暂性、代谢性或中毒性疾病所激发）为特征的癫痫包括了一大组各种各样的临床状况，它们在发病年龄、癫痫发作类型（一例受试者只有一种或有多种类型）、病因背景、导致残障、预后和治疗效果方面存在差异。

　　全球超过5000万成人和儿童患有癫痫。发病率最高的两个人群是儿童和老年人（65岁以上）。总人群中癫痫的患病率估计为每1000人中有4-8例。

　　临床上反复癫痫发作是该疾病的主要标志。癫痫发作分为多种类型，癫痫发作的国际分类如下：全面性、部分性/部分性（可继发全面性发作）以及无法分类的癫痫发作。

　　除了癫痫发作类型之外，脑电图检测使我们确定具体的癫痫综合征，后者在癫痫和癫痫综合征的国际分类中列出。其中有许多是年龄依赖性的。脑影像学检查可能有助于病因学诊断。

　　与局部脑功能障碍相关的，局部起源的癫痫发作占所有病例的大约60％，包括了症状性（病变明确）、隐源性（未发现病变但可能为症状性）和特发性。全面性癫痫发作占所有病例的大约30％，通常无病变且有遗传背景，也有症状性或隐源性的。其余10％的分类不明确。

　　发生于儿童的大部分癫痫都是临床表现受到脑成熟进程影响的年龄依赖性癫痫综合征。最常见的儿童特发性部分性癫痫（例如良性癫痫伴中央颞区棘波）和癫痫综合征（例如West综合征/婴儿痉挛症、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫和慢波睡眠期持续性棘慢波）都是这种情况。儿童和成人癫痫之间的另外一项重要差异是，由于癫痫所产生的影响（所谓的癫痫性脑病），一些综合征在认知方面具有重要的预后意义。如果未在早期进行适当治疗的话，发生于儿童期的部分性非特发性癫痫也可能对认知发育产生重要影响。一些年龄依赖性癫痫综合征在成年期不会持续存在（例如West综合征或良性癫痫伴中央颞区棘波）。

　　抗癫痫药（AEDs）为主要的治疗方法。新诊断患者中大约60％在服用单一AED（单药治疗）之后可以无癫痫发作。另外10%-20％可以在接受多药治疗后达到无癫痫发作。因此大约30％患者的病情未得到满意的控制，此外许多患者发生了显著的不良反应。

　　过去20年中开发了多种新型AEDs，其目的是改善现有AED疗法的获益/风险平衡。常规状况下所有新型AEDs都在对难治性患者（之前的治疗无效）开展的添加治疗研究中进行了评估。通常状况下，在这些研究中，20%-40％部分性癫痫患者的癫痫发作频率降低了50％或以上，与之相比安慰剂组患者降低了2%-25％。但是，仅少数患者达到无癫痫发作，而这个应该是最终目标。不同的癫痫发作类型和癫痫综合征决定了不同的有效性和耐受性特征。例如某一特定药物可能改善一种癫痫类型/癫痫发作类型，但是加重另外一种。

　　AEDs可能具有不同的有效性范围。

- 在癫痫发作类型方面，大部分AEDs都对部分性癫痫发作（伴有或不伴有继发全面性发作）有效。某些AEDs具有更广泛的有效性范围，包括部分性和许多全面性癫痫发作类型。某些药物的有效性局限于一种或两种癫痫发作类型，例如只对失神性癫痫发作有效。

- 在癫痫综合征方面，重要的是一方面要了解与某一特定综合征相关的哪些癫痫类型（以及如何）受到了特定药物的影响。另一方面，某一癫痫发作类型在不同的综合征中可能并不显示相同的反应性，特别是在某些年龄依赖性状况下。此外，某些AEDs可能加重某些癫痫发作类型，同时对并存的其他癫痫发作类型有效。

　　当考虑在新诊断的患者中开展试验时，了解新药的有效性范围很重要。治疗开始时许多患者的确切综合征和癫痫发作类型可能并未完全明了，因此只有试验药物显示广泛的有效性范围时这些患者才能被入选。

　　考虑到大部分临床研究都是在部分性癫痫发作（伴有或不伴有继发全面性发作）患者中开展的，因此需要注意的是对大部分抗癫痫药的有效性范围的了解都有限。对其他癫痫发作类型开展的随机对照临床试验很少。此外，试验中患者的入选工作通常都是基于癫痫发作类型而不是癫痫综合征，虽然后者具有预后意义。

　　二、适用范围

　　本指导原则的目的是帮助申请者了解癫痫治疗药物临床试验中存在的具体问题。范围限于癫痫发作的药物治疗。

　　三、正文

　　（一）癫痫发作类型和癫痫综合征的选择

　　通常状况下，部分性癫痫发作是首要目标，因为它们的发病率最高，而且其中有相当比例未得到良好控制。需要对所有部分性癫痫发作和继发全面性癫痫发作分别进行有效性评估。

　　探讨对其他癫痫综合征/癫痫发作类型的有效性是可取的。虽然现有的动物模型未能涵盖所有的癫痫发作类型/癫痫综合征，但临床前数据可以帮助建立药物应用于临床的相关假说。

　　应该对下列综合征分别进行探讨：特发性全面性癫痫、症状性/隐源性全面性癫痫，包括某些特定发生于儿童的综合征（例如West或婴儿痉挛症、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫等）。探讨这些癫痫综合征需要分析某一药物对特定状况下的各癫痫发作类型所产生的有效性，例如痉挛、全面性强直-阵挛性、失神性、肌阵挛性、强直性或失张力性癫痫发作等。

　　受试者入选工作可以是基于某一特定综合征的癫痫发作类型（例如见于青少年肌阵挛癫痫的原发性全面强直阵挛癫痫发作），或者是基于不同综合征的癫痫发作类型（例如见于特发性全面性癫痫和症状性全面性癫痫（例如Lennox-Gastaut综合征）的原发性全面强直阵挛癫痫发作），也可以是基于综合征。采用基于癫痫发作类型的方法时，应对综合征做出仔细定性，以便进行进一步评估。

　　只有证明某一药物对某一癫痫综合征的所有癫痫发作类型都有效，或者至少对综合征的最严重及“致残性”癫痫发作类型有效，且不会加重其他癫痫发作类型的前提下才能声明该药物对该综合征有全面的抗癫痫疗效。也可探讨对综合征的其他临床特征（例如EEG或认知功能转归）产生的影响，如果计划做出上述声明的话，将需要研究这些情况。如果声明对脑病进程本身有效的话，应该显示对认知、交流、EEG都有效，而不仅是对癫痫发作频率有效。

　　（二）癫痫临床试验的特点

　　1.添加治疗研究

　　新型抗癫痫药的初始评估程序包括在接受充分剂量适当药物治疗后仍然有癫痫发作的患者中确定新药在降低癫痫发作频率方面的有效性。

　　但是无法通过添加治疗研究全面评估一种新药的抗癫痫作用。添加治疗研究中并用的抗癫痫药和试验药物之间发生干扰很常见，原因有多种，例如药代动力学相互作用、药效学相互作用、叠加毒性效应等。因此，可能很难将叠加在药物真实作用之上的这些变化所产生的相对影响区分开。应在两个方向上考虑可能发生的相互作用，合并用药与试验药物，以及试验药物与之前已经接受的合并用药。

　　因此，最好在之前仅服用一种或两种AEDs（将其血浆浓度稳定在适当水平）的患者中开展添加治疗试验。要求对合用的AEDs和试验药物的血浆浓度进行监测，目的是排除药代动力学相互作用对疗效产生的干扰。如果发现维持治疗期内无法保持合并用药不变的话（例如发生了叠加不良事件），有效性分析计划应事先考虑如何处理合用AEDs做出或未做出剂量调整的患者。

　　此外，对于安全性分析，通常很难确定某一不良事件应归因于试验药物、合用抗癫痫药/活性代谢物血浆浓度变化、药效学作用还是叠加毒性效应。

　　确定了新药与其他药物联用时的有效性之后，非常重要的一点是评估单药治疗情况下药物的有效性。

　　2.单药治疗研究

　　药物开发过程中，为尽早获得新药对单药治疗的上市许可，也应在允许的情况下尽早开展单药治疗研究。

　　单药治疗研究的有效性评估要求有时间足够长的随机、对照临床试验。根据癫痫发作类型和癫痫综合征的不同，试验时间也可能存在差异。

　　对于部分性癫痫发作，将单药治疗用于（因难治性部分性癫痫）接受术前评估的患者时可能获得一些短期有效性数据，但是它们与长期临床用药之间不具有相关性。

　　一些添加治疗研究的目的可能是获得多药治疗转换为单药治疗后的数据。这些数据不能支持单药治疗的适应症，但其存在或缺乏具有提示意义。

　　3.剂量

　　提交的资料中应包括固定剂量探索研究，用以证明确证性临床试验中采用的剂量和说明书中的剂量建议是合理的。提交的资料中应有充分数据说明新药（及其活性代谢物）的血浆浓度与有效性和安全性之间的关系。

　　在临床实践中，采取添加治疗及单药治疗时，常对新型抗癫痫药进行滴定，直至观察到最佳效应，或者直至达到最大耐受剂量或最大允许剂量。如果推荐的剂量方案包括了滴定的话，应评估剂量提高对有效性所产生的附加价值。

　　对难治性患者进行的添加治疗研究中的剂量应答关系可能不适用于单药治疗。这一情况可能不仅是因为药效学和药代动力学相互作用，还因为大部分新诊断的患者具有较轻、对治疗应答较好的癫痫类型。因此可能需要在单药治疗情况下单独进行剂量探索研究。

　　4.开发用于儿童的AEDs

　　50%的癫痫始发于18岁之前，其中1/4是难治性的，会对社会和认知功能产生严重影响。发生于儿童期的癫痫和发生于成人的癫痫不同，尤其表现为癫痫发作发生于结构和功能正在成熟过程中的脑，发生并不见于成人患者的癫痫发作/癫痫类型，以及发生作为年龄依赖性癫痫综合征一部分的癫痫发作。随着时间的推移，癫痫综合征的特征可能保持不变也可能发生变化。此外，广义上讲癫痫可能影响儿童正常发育。

　　两种情况说明：

　　（1）部分性癫痫（特别是隐源性和症状性）和特发性全面性癫痫（伴失神、肌阵挛和/或全面性抽搐癫痫发作），在这些情况下AEDs的有效性可能在儿童和成人中相似。发生于4岁以上儿童的部分性癫痫与发生于青少年和成人的部分性癫痫具有相似的临床表现。对于难治性部分性癫痫，在成人中进行的有效性试验的结果可以某种程度上外推至儿童，前提条件是要确定剂量。

　　对于婴幼儿（即1个月-4岁），新药一旦已经在较年长的儿童人群中显示了有效性，则通过视频脑电图监测应答情况以进行短期疗效评估可能已经足够。

　　（2）仅见于儿童的癫痫/癫痫综合征（例如West综合征、Dravet综合征、肌阵挛-站立不能性癫痫、Lennox-Gastaut综合征和慢波睡眠期持续性棘慢波的癫痫综合征）：在注册儿童的这些适应症之前，必须在这一人群中获得充分数据。新药可能对年龄依赖性癫痫发作/癫痫综合征有效，但是可能对发生于成人的癫痫发作类型无效。应依照癫痫综合征的特征和转归标准讨论最短研究时间。

　　由于并非所有人群都能从新药获益，因此重点是确定可能获益的人群。建议在确定儿童用药剂量之后尽早使这些患者参与探索性添加治疗研究。这些研究最好是包含所有儿童癫痫综合征类型（不论其在成人中是否常见）的大型先导性研究，研究中依照综合征和/或年龄段进行分层，这样即可获得关于人群药代动力学的初步信息，以及关于安全性和有效性的初步数据。分析此类试验的结果时应谨慎，鉴于对多种综合征进行了研究，因此对任何特定综合征所显示的有效性都具有一定的偶然性，都必须通过一项或多项随机对照临床试验进行确认。

　　出于安全性方面的考虑，应对至少100例接受研究药物治疗的儿童患者进行至少1年的随访。此外应该设计短期和长期研究来观察对脑发育、学习、智力、生长、内分泌功能和青春期可能产生的影响。其中一些研究可能需要持续到上市后阶段。

　　5.开发用于老年人的AEDs

　　65岁以上人群中癫痫的发病率和患病率明显升高，应予特别关注。临床试验中应对已患有癫痫多年和新发病的老年患者予以不同的考虑。AED用于新诊断老年患者的有效性和安全性可能与用于年轻人的情况不同，原因如下：

　　主要是症状性：继发于阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病、脑肿瘤、脑血管意外等；对使用标准剂量药物后伴发的不良反应的易感性提高，特别是在认知功能、警觉性和心血管系统方面；与老年人因合并疾病而常用的其他合并用药之间发生药代动力学和/或药效学相互作用。

　　因此，很重要的一点是确定药物用于老年受试者后的药代动力学行为是否不同于年轻人。

　　Ⅲ期临床数据库中应包含足够数量的老年患者。应在患癫痫多年的老年患者和新发病的老年患者之间做出区分，药物用于这些患者的疗效存在差异。

　　应评估安全性，特别是对这一年龄组的认知功能和镇静方面的影响。还应评估试验药物的相互作用，特别是与这一年龄组的常用药（预期会产生PK/PD相互作用）之间的相互作用。根据获得的数据，可能需要在这一人群中进行特殊有效性和安全性试验。试验结果（或缺乏这些数据）具有提示意义，需要在说明书中标明。

　　（三）有效性评估

　　1.有效性评估应该主要基于癫痫发作频率/发生率

　　在添加治疗试验中，应该预先定义确定癫痫发作频率的观察期（例如每4周内的癫痫发作次数）。研究方案中应规定两项重要变量：一项重要变量是将终点数据二分为应答者/非应答者，应答者指的是癫痫发作频率至少达到预先定义的降低幅度的患者（例如常用的是降低50％）；另外一项变量是将癫痫发作频率的实际变化进行参数化（参见章节3.4）。

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