欧盟医疗器械监管模式简介

 一、欧盟简介
    欧洲联盟（European Union），简称欧盟（EU），是由欧洲共同体 (European Communities) 发展而来，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。1991年12月，欧洲共同体马斯特里赫特首脑会议通过《欧洲联盟条约》，通称《马斯特里赫特条约》（简称《马约》）。1993年11月1日，《马约》正式生效，欧盟正式诞生。欧盟的宗旨是“通过建立无内部边界的空间，加强经济、社会的协调发展和建立最终实行统一货币的经济货币联盟，促进成员国经济和社会的均衡发展”，“通过实行共同外交和安全政策，在国际舞台上弘扬联盟的个性”。目前欧盟有27个成员国（Member State），4个自由贸易区域（European Free Trade Area）。
    欧盟的主要组织机构有： 
    欧洲理事会 (European Council) ，即首脑会议，由欧盟成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成。是欧盟的最高权力机构。理事会下设有总秘书处。
欧盟委员会 (Commission of European Union) ，是欧盟的常设执行机构。负责实施欧盟条约和欧盟理事会做出的决定，处理日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判。
    欧洲议会 (European Parliament) ，是欧洲联盟的执行监督、咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权。欧洲议会可以２／３多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。
    二、医疗器械的相关法规文件
    目前，欧盟已颁布实施的医疗器械指令有三个，包括：
    1、有源植入医疗器械指令 (EC-Directive 90/385/EEC)。该指令适用于心脏起搏器、可植入的胰岛素泵等有源植入医疗器械，于1993年1月1日生效，1995年1月1日强制实施。
    2、医疗器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)。该指令适用于除90/385 EEC指令和98/79 EEC指令规定以外的一般医疗器械，于1995年1月1日生效，并于1998年6月14日强制实施。
    3、体外诊断医疗器械指令 (EC-Directive 98/79/EEC)。该指令适用于血细胞计数器、妊娠检测装置等体外诊断用医疗器械，于1998年12月7日生效，2003年12月7日强制实施。
    上述指令是欧盟范围内统一执行的医疗器械管理法规，其法律地位相当于中国的《医疗器械监督管理条例》和日本的药事法（The Pharmaceutical Affairs Law）。
三个医疗器械指令虽然颁布的时间不同，但相互关联。医疗器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)是在有源植入医疗器械指令(EC-Directive 90/385/EEC)的基础上制订的，二者又同为体外诊断医疗器械指令(EC-Directive 98/79/EEC)的编写基础。三个指令的格式、内容、基本要求大致相同，并针对医疗器械的不同特点而规定了特殊条款。当新颁布的指令对已有指令的基本要求进行修改时，已有指令同时进行相应修订。
    医疗器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)由23项条款和12个附录组成，其主要内容为：
    1、定义和范围 （Definitions,scope）
    2、上市与投入使用 (Placing on the market and putting into service)
该条款中规定制造商需采取所有必要的措施，确保医疗器械在依照设计的目的安装、维护和使用时不会危及患者、使用者或相关人员的安全及健康。
    3、基本要求 (Essential requirements)
该条款中规定医疗器械必须符合指令附录Ⅰ中的基本要求。
    4、医疗器械的自由流通和特殊用途的医疗器械 (Free movement,devices intended for special purposes)
    该条款中规定各成员国不能对符合指令规定的临床研究用器械、定制器械和带有CE标记的医疗器械产品设置流通障碍。同时规定定制器械、参展器械和临床研究用器械在使用时可无需带有CE标记。
    5、可参考的标准 (Reference to standards)
    6、标准与技术法规委员会 (Committee on Standards and Technical Regulations)
该条款规定依据83/189/EEC号指令第五条所设立的委员会应协助欧盟委员会工作。
    7、医疗器械委员会 (Committee on Medical Devices)
该条款规定依据90/385/EEC号指令第六条第二项所设立的委员会应协助欧盟委员会工作。
    8、保护条款 (Safeguard clause)
该条款中规定了成员国对被发现不符合指令要求的医疗器械产品的处理措施。旨在最大限度保护患者、使用者及相关人员的安全与健康。
    9、分类 (Classification)
该条款中规定医疗器械划分为四类，具体分类标准参考附录Ⅸ中内容。该条款同时规定，当制造商与公告机构在管理类别上发生分歧时，由公告机构所属成员国的主管当局裁决。
    10、医疗器械上市后不良事件的通报 (Information on incidents occurring following placing of devices on the market)
    11、符合性评估程序 (Conformity assessment procedures)
    12、对已有CE标记的医疗器械产品进行组合、包装、灭菌的特殊规定 (Particular procedure for systems and procedure packs and procedure for sterilisation)
    13、医疗器械分类问题的处理措施 (Decisions with regard to classification and derogation clause)
    14、上市医疗器械相关责任人的注册 (Registration of persons responsible for placing devices on the market)
    15、临床研究 (Clinical investigation)
    该条款中规定制造商在进行临床研究前，应将临床研究内容通知临床研究工作所在成员国的主管机构。经主管机构批准后方可实施。
    16、公告机构 (Notified bodies)
    17、CE标记 (CE marking)
    该条款中规定，除定制器械和临床研究用器械外，符合该指令第三项条款规定基本要求的医疗器械在上市时必须带有CE标记。
    18、不当使用CE标记的处理措施 (Wrongly affixed CE marking)
    19、关于拒绝和限制某医疗器械上市、使用或临床研究的处理措施 (Decision in respect of refusal or restriction)
    20、保密责任 (Confidentiality)
    21、其他相关指令的修订与废止 (Repeal and amendment of Directives)
    22.实施及过渡性条款 (Implementation,transitional provisions)
    23、“本指令通知所有会员国”。
    附录Ⅰ、基本要求
    附录Ⅱ～附录Ⅶ为不同的符合性评估程序
    附录Ⅷ、关于特殊用途器械的声明 (Statement concerning devices for special purposes)
    该附录中规定了生产者对用于临床研究和定制器械所出具的声明中所需的必要信息。
    附录Ⅸ、分类标准 (Classification criteria)
    附录Ⅹ、临床评估 (Clinical evalsuation)
    附录Ⅺ、公告机构的相关规定 (Criteria to be met for the designation of notified bodies)
    附录Ⅻ、EC标志的格式 (CE marking of conformity)

    三、欧盟医疗器械指令中涉及的机构
    欧盟已颁布的三个医疗器械指令中涉及的机构有：
    1、欧盟委员会 (European Commission)
    2、欧盟标准委员会 (CEN / CENELEC)
    3、主管当局 (Competent Authorities)
    4、公告机构 (Notified Bodies)
    5、医疗器械制造商 (Manufacturers)
    其中，主管当局是国家的权力机关，由各成员国任命，负责处理不良事件的报告、产品召回、产品分类裁定、咨询、制造商和制造商在欧盟地区授权代表的注册、市场监督及临床研究的审查。
    公告机构由国家权力机关认可，其名单颁布在欧盟官方杂志上，负责执行符合性评估程序、颁发CE 证书和进行监督。如成员国发现公告机构不符合医疗器械指令中对公告机构的要求时，有权取消其资质，并通知欧盟委员会及其他成员国。
    制造商的职责包括：对其产品进行分类，选择适当的符合性评估程序，准备技术文件，起草符合性声明，对上市后产品进行质量跟踪或建立警戒系统，建立并维持质量体系和确保企业与产品符合所有适用指令的要求。
如果制造商不在欧盟境内，则必须设立一名授权代表，该代表应为自然人或法人，并应在欧盟境内。该授权代表由制造商指定，代表制造商的利益，作为主管当局和公告机构与制造商的联络人员。授权代表的名称和地址出现在医疗器械产品的标签、外包装或使用说明书上。
    四、欧盟医疗器械指令中部分定义
    1、医疗器械（medical device）：
指任何仪器、设备、器具、材料或者其它物品, 包括使用时所需软件，不论是单独使用还是组合使用,由制造者为下列预期用途而用于人体：
    － 对疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；
    － 对损伤或残疾的诊断、监护、治疗、缓解或补偿；
    － 对解剖或生理过程的研究、替代或纠正；
    － 妊娠控制；
    其用于人体体表及体内的主要预期作用不是通过药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有些手段参与并发挥一定辅助作用。
    2、体外诊断医疗器械（in vitro diagnostic medical device）：
    是指任何医疗器械, 包括试剂、试剂成分、校准物品、对照材料、试验工具、仪器、设备、器具或系统, 不论是单独使用还是组合使用，对从人体内提取的样本(包括捐献的血液和组织)在体外进行检查，以提供下列信息为唯一或主要目的：
    － 生理或病理状态；
   － 先天畸形状况；
   － 确定安全性和与受体的相容性；
   － 监测治疗措施.
   样本的容器也被认为是体外诊断医疗器械。
    3、有源医疗器械(active medical device):
    是指依靠电能或其他能源，而不是直接由人体或重力产生的能源发挥功能的任何医疗器械。
    4、有源植入医疗器械(active implantable medical device)
    是指预期通过外科或医疗手段全部或部分介入人体或通过医疗手段进入人体自然孔道，并在操作后仍保留在人体的任何有源医疗器械。
    5、定制器械(custom-made device)：
根据医生或其他专业人士的书面要求, 为某一特定患者而制造的任何器械。
    6、制造商(manufacturer):
    指在以其名义将医疗器械投放市场前负责医疗器械的设计、制造、包装和标签的自然人或法人，无论这些工作是他自己完成的，还是他委托第三方完成。
    五、欧盟对医疗器械管理类别的划分
    欧盟根据医疗器械的风险不同，划分为不同管理类别，采用不同管理措施。风险越高的产品管理措施越严格。
    1、93/42/EEC指令适用的医疗器械的分类
    欧盟将医疗器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)中适用的医疗器械产品按其性质、功能及预期目的不同进行分类。该指令第九项条款和附录Ⅸ中规定了医疗器械管理类别的分类规则。医疗器械被划分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ四个类别，广义上讲，低风险性医疗器械属于I类、中度风险性医疗器械属于IIa类和IIb类、高度风险性医疗器械属于III类。其中I类医疗器械中还分为普通I类医疗器械和具有无菌及测量功能的特殊I类医疗器械。以下是各类别产品的举例：
    Ⅰ类医疗器械：普通医用检查手套、病床、绷带；
    特殊I类医疗器械：灭菌检查用手套、创口贴、、血压计；
    Ⅱa类医疗器械：手术用手套、B超、输液器；
    Ⅱb类医疗器械：缝合线、接骨螺钉；
    III类医疗器械：冠状动脉支架、心脏瓣膜。
    2、体外诊断医疗器械的分类
    欧盟对体外诊断医疗器械同样按风险的高低进行类别划分，将风险较高的体外诊断医疗器械以列表的形式列在医疗器械指令的附录文件内，其余体外诊断器械划分为自我检测器械(device for self-testing)和其他体外诊断器械。如下所示：
    附录Ⅱ清单A中所列器械：包括血型检测用器械，艾滋病及乙型肝炎病毒检测用器械等；
    附录Ⅱ清单B中所列器械：包括风疹、弓形虫检测用器械、血糖仪、肿瘤标记物等；
    自我测试用体外诊断器械：早孕试纸等；
    其他体外诊断器械。
    六、上市前的评估程序
    欧盟对不同管理类别的医疗器械产品制定了不同的评估程序，由公告机构负责执行。较低风险的产品，仅需要简单确认其符合指令要求即可，甚至不需公告机构参与，而对于复杂的医疗器械，则需要公告机构进行严格且复杂的评估程序给予评估。评估后，当认定所评估的医疗器械符合指令要求时，该医疗器械产品方可准许标识EC标志，并开始在欧盟市场中流通和使用。
    医疗器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)中有6个符合性评估附录，用于在该指令的条款11 中规定的各类器械的评估。
    1、附录II –全面质量保证体系 (Full quality assurance system)
该全面质量保证体系包括产品的设计和生产。它可用于除I类产品外的所有其他产品的符合性评估。对于III类产品需进行设计文档的审查，而对于II类产品，则无需设计文挡检查。
    2、附录III -- EC型式检测 (EC TYPE-EXAMINATION)
该附录描述了型式检测的程序，即制造商向公告机构递交完整的产品技术文档以及产品的代表性样品。公告机构检查产品是否与技术文档一致，并评估是否符合基本要求。根据需要进行测试，检测合格后颁发EC 型式检验证书。该附录仅包括器械的设计，适用于IIb或IIl类医疗器械。
    3、附录IV – EC确认 (EC VERIFICATION)
该 EC确认程序确保器械依据一个经过EC型式检测的型号或技术文件中描述的器械生产。在该程序下，公告机构对每批产品进行抽检，确认该批产品是否符合经过审核的文件化的设计。
    4、附录V –生产质量保证 (Production quality assurance)
该附录描述了一个生产质量保证体系，即由公告机构证明该系统能保证器械可依据经过EC型式检测的型号产品，或依据技术文件中描述的器械生产。该附录适用于IIa，IIb和III 类器械。
    5、附录VI –产品质量保证 (Product quality assurance)
该附录描述了一个质量体系，该体系通过产品的最终检验和试验以确保生产的器械符合已经过EC型式检测的型号，或技术文件中规定的器械。该程序适用于IIa和IIb 类器械。该程序不适用于无菌医疗器械。
    6、附录VII EC符合性声明 (EC DECLARATION OF CONFORMITY)
该附录中规定制造商出具符合性声明确认其医疗器械产品符合医疗器械指令的要求，并描述用于支持符合性声明的必需的技术文件。该符合性声明无需公告机构审查。该附录适用于 I和IIa 类器械。
    不同管理类别医疗器械有不同的评估程序，具体如下：
    1、非无菌和无测量功能的Ⅰ类医疗器械：
    附录Ⅶ EC符合性声明
    2、无菌或具有测量功能的特殊Ⅰ类医疗器械
    附录Ⅶ EC符合性声明 ＋ 附录Ⅴ 生产质量保证；
    附录Ⅶ EC符合性声明 ＋ 附录Ⅵ 产品质量保证；
    附录Ⅶ EC符合性声明 ＋ 附录Ⅳ EC确认。
    3、Ⅱa类医疗器械
    附录II 全面质量保证体系（不包括设计审查）；
    附录Ⅶ EC符合性声明 ＋ 附录Ⅴ 生产质量保证；
    附录Ⅶ EC符合性声明 ＋ 附录Ⅵ 产品质量保证；
    附录Ⅶ EC符合性声明 ＋ 附录Ⅳ EC确认
    4、Ⅱb类医疗器械
    附录II 全面质量保证体系（不包括设计审查）；
    附录Ⅲ EC型式检测＋ 附录Ⅴ 生产质量保证；
    附录Ⅲ EC型式检测＋ 附录Ⅵ 产品质量保证；
    附录Ⅲ EC型式检测＋ 附录Ⅳ EC确认。
    5、Ⅲ类医疗器械
    附录II 全面质量保证体系 ＋ 设计审查
    附录Ⅲ EC型式检测＋ 附录Ⅴ 生产质量保证；
    附录Ⅲ EC型式检测＋ 附录Ⅵ 产品质量保证
          
    体外诊断器械指令 (EC-Directive 98/79/EEC)中有6个涉及符合性评估的附录。分别为：附录Ⅲ EC符合性声明，附录Ⅳ 全面质量保证体系，附录Ⅴ EC型式检测，附录Ⅵ EC确认，附录Ⅶ 生产质量保证，附录Ⅷ 性能评估用器械的声明和程序 (STATEMENT AND PROCEDURES CONCERNING DEVICES FOR PERFORMANCE evalsUATION)。
    关于体外诊断器械的评估程序有：
    1、附录Ⅱ清单A中器械：
    附录Ⅴ EC型式检测 ＋附录Ⅶ 生产质量保证；
    附录Ⅳ 全面质量保证体系 ＋ 设计审查；
    2、附录Ⅱ清单B中器械：
    附录Ⅴ EC型式检测 ＋附录Ⅶ 生产质量保证；
    附录Ⅴ EC型式检测 ＋附录Ⅵ EC确认；
    附录Ⅳ 全面质量保证体系；
    3、自我测试类器械：
    附录Ⅲ EC符合性声明 ＋附录Ⅲ.6 设计审查；
    附录Ⅴ EC型式检测 ＋附录Ⅶ 生产质量保证；
    附录Ⅴ EC型式检测 ＋附录Ⅵ EC确认；
    附录Ⅳ 全面质量保证体系；
     4、其他器械：
    附录Ⅲ EC符合性声明（不包括设计审查）。
    七、欧盟医疗器械指令的基本要求及协调标准
    医疗器械的基本要求是指令中的核心部分，在三个医疗器械指令的附录Ⅰ中均列出了该指令所适用的医疗器械的基本要求内容，这些基本要求项目涵盖了产品的各个方面，包括通用要求和针对不同种类医疗器械的特殊要求。
    例如，在医疗器械指令 (EC-Directive  93/42/EEC)附录Ⅰ中共有十四条基本要求，包括六条通用要求和八条特殊要求。六条通用要求的主要内容是：
    1.器械必须是安全的。器械带来的风险与受益比必须在可以接受的范围内。
    2.器械在设计时必须考虑安全因素，应采用公认的技术。将器械的风险消除或降低到最小，如无法排除风险则需设置保护措施，并将保护措施失效后的残余风险通知使用者。
    3.器械必须达到制造商规定的性能。
    4. 在器械的使用寿命内，器械的安全性和有效性必须得到保证。
    5.器械的安全性和有效性必须在合理的运输、储存条件下不受影响。
    6. 器械在使用中带来副作用必须在可接受的范围内。
    八条特殊要求涉及的方面包括：
    1、化学、物理学和生物学特性；
    2、传染和微生物污染；
    3、结构和环境特性；
    4、具有测量功能的器械；
    5、辐射防护；
    6、对连接或装配能源的医疗器械的要求；
    7、制造商提供的信息；
    8、临床资料。
    制造商需要提供技术文件以证明申请上市的医疗器械已符合指令中附录Ⅰ的基本要求。制造商可通过对产品进行风险分析，必要的型式试验(安全性能和生物,物理,化学性能)，必要的寿命或老化试验，提供同类产品的临床资料或对产品进行临床研究等手段进行证明。
    

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