指导原则编号:

抗菌药物临床试验技术指导原则

　　二○一四年七月

目   录

一、概述 4

（一）抗菌药物的定义 4

（二）抗菌药物的应用及研究现状 4

（三）抗菌药物的临床试验 5

（四）本指导原则的目的及应用范围 6

二、临床试验前提 6

（一） 药学研究及非临床研究 6

（二）与药效学有关的微生物学研究 6

（三）其他相关要求 7

三、临床试验基本要求 7

（一）耐受性试验 7

1．目的及内容 7

2．设计要求 7

2.1单剂耐受性试验 7

2.2多剂耐受性试验 9

（二）药代动力学试验 10

（三）药代动力学/药效学(PK/PD)试验 10

（四）探索和确证性临床试验 11

1．目的及内容 11

2． 细菌实验室检查要求 11

3．临床试验设计 14

4．评价要求 23

（五）药物相互作用 27

（六）临床试验与说明书 28

四、名词解释 28

五、参考文献 29

六、著者 30

七、起草说明 31

抗菌药物临床试验技术指导原则

一、概述 

（一）抗菌药物的定义

　　抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等）的各种抗生素（通常指直接来源于微生物的次级代谢产物及其化学修饰衍生物），如β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、糖（脂）肽类、利福霉素类、截短侧耳素类等，和各种全合成抗菌药物，如磺胺药、喹诺酮类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、异烟肼等，以及本身没有或仅有微弱抗菌活性但能够显著增效其他抗菌药物活性的化合物，如β-内酰胺酶抑制剂等。本指导原则所涉及的抗菌药物仅指具有抗细菌作用者。

（二）抗菌药物的应用与研究现状

　　自二十世纪四十年代青霉素诞生以来至七十年代末，抗菌药物研发取得了巨大成功，已经成为临床不可或缺的有效治疗药物，在感染性疾病治疗和预防中广为应用，大幅度地降低了感染性疾病的病死率，但同时也导致了细菌耐药性的产生和增长，临床上出现了多重耐药、广泛耐药和全耐药的超级细菌。此主要原因为过分跨大抗菌作用、过度使用和无指征使用抗菌药物等不合理用药有关。

　　近年来，由于药物研发要求的提高和研发成本的不断上升导致抗菌药物研发明显减缓。进入二十一世纪，控制耐药菌感染和防控细菌耐药性成为抗菌药物研发和应用的主要目标，尤其如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药屎肠球菌、产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌及耐多药铜绿假单胞菌所指感染等。利用传统的和现代的方法，研发更多更好的抗菌药物，规范合理地使用抗菌药物，达到有效治疗耐药细菌感染并减少和防止耐药菌的传播已经成为目前临床研究的热点。抗菌药物的研发尚涵盖难治性感染的治疗、重大疾病用药、公共卫生发展需求等方面，以满足目前尚无有效治疗药物的临床需要为导向，并以科学、可靠、充分的临床试验数据证明其安全性与有效性。

（三）抗菌药物的临床试验

　　抗菌药物的临床试验应遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的相关要求，探索目标适应证和给药方案，包括给药剂量、给药频率和治疗持续时间的优化，最终确认药物的安全性和有效性，并为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。

　　抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，研究其对临床分离细菌的敏感性和耐药性，同时也要体现药物的代谢过程，以及其对疾病的治疗情况和对机体的不良影响。

（四）本指导原则的目的及应用范围

　　本指导原则遵循药物临床试验的要求，阐明了抗菌药物临床试验前提和基本技术要求，但并不能完全覆盖抗菌药物临床试验可能会发生的各种具体情况。本指导原则为药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗菌药物得以更好更早地用于临床治疗。本指导原则主要适用于全身用药的创新性抗菌药物的临床试验。局部用药等其他创新性抗菌药物的临床试验也可参照执行。

二、临床试验前提

（一）药学研究及非临床研究

　　在进行临床试验之前，应全面了解拟进行临床试验的抗菌药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效学等），熟悉其药学特点、对代表菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。

（二）与药效学有关的微生物学研究

　　在进行临床试验之前，必须全面了解研究药物对目标病原菌的体外和动物体内药效学有关的研究结果：

1．抗菌谱

　　了解研究药物对需氧菌、兼性厌氧菌和厌氧的革兰阳性菌、革兰阴性菌的抗菌谱和抗菌活性，测定菌株中尚需包括不同菌属的标准菌株（ATCC）和已知耐药机制的分离菌株，研究药物对其他病原微生物（如立克次体、支原体、衣原体、螺旋体等）的活性。了解药物体外活性的测定过程，了解所测定细菌的种属、数量及临床意义，包括各种典型的代表菌株（如相关机构所收藏的细菌和耐药菌株等），以及了解与国内外已经批准上市且疗效确切的治疗相应适应证主流药物抗菌谱的比较情况，尤其是与同类药物中新药品种抗菌活性的比较情况。在此基础上，熟悉其抗菌谱及抗菌作用特点。

2．作用机制

　　抗菌药物的作用机制与其抗菌活性及疗效等有密切关系，要熟悉其作用机制及其影响因素等。

3．最低抑菌浓度

　　最低抑菌浓度（MIC）是评价抗菌药物抗菌活性的重要指标，测定结果受多种因素影响，因此，对于试验所用的接种菌液浓度、培养基的化学组成和性质（固体或液体）、pH值、渗透压、离子强度、阳离子和生长因子的浓度、环境条件（如温度、各种气体的分压力、湿度等）以及质量控制等应有相应认识，确定实验方法是否符合标准要求，是否也可用于临床分离菌的药敏试验。同时，也应对血清蛋白对抗菌活性的影响有所认识，并要对细菌的种及亚种的药敏试验结果，包括抑制50％细菌的最低药物浓度（50％ minimal inhibitory concentration, MIC50）、抑制90％细菌的最低药物浓度（90％ minimal inhibitory concentration, MIC90）和抑菌范围等有相应认识。

　　在开展临床试验前，依据研究药物对目标病原菌野生菌株体外抗菌活性（MIC分布）和动物药代动力学/药效学（PK/PD）资料，初步提出该药的微生物学折点，即流行病学折点的建议，供临床试验中参考。在临床试验完成后，获取研究药物对临床结局为成功治愈或治疗失败患者病原菌MIC的分布情况，以及临床试验中PK/PD有关参数的研究结果，综合分析上述资料，并参考流行病学折点，提出该研究药物对目标病原菌临床折点参考值的初步建议，在申请生产时提交。在上市后需在更广范围内继续累积临床和临床微生物学以及PK/PD资料，以对初步制定的临床折点作进一步验证，必要时加以修改。

4．最低杀菌浓度

　　最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration, MBC)是反映抗菌活性的重要指标，了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，分析实验结果及其对临床试验的价值，如杀灭90%细菌的最低杀菌浓度（90% minimal bactericidal concentration, MBC90），比较杀菌浓度与抑菌浓度间关系。

5．时间杀菌实验

　　时间杀菌实验对于认识抗菌药物的抗菌活性有重要价值，要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析试验结果及其对临床试验的价值。

6．抗生素后效应

　　抗生素后效应（post antibiotic effect, PAE）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效学特征有重要意义，其受试药物种类、药物浓度和微生物暴露于药物时间长短的影响。要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析实验结果及其对临床试验的价值。

7．亚抑菌浓度下的抗生素后效应

　　亚抑菌浓度下的抗生素后效应（postantibiotic sub-MIC effect，PA-SME）对于分析抗菌药物的抗菌特点和药效动力学特征有重要意义。要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析实验结果及其对临床试验的价值。

8．亚抑菌浓度

　　亚抑菌浓度（subinhibitory concentration, SIC）对于分析药物的抗菌特点也有重要作用，要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析实验结果及其对临床试验的价值。

9．耐药性及其形成机制

　　细菌耐药性及其形成机制对于评价抗菌药物有着极重要的价值，要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析实验结果，包括是否已产生耐药性、耐药菌的具体种属、耐药机制、与其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响等等。

10．联合抗菌作用

　　两种以上抗菌药物联合使用可能出现不同药效学结果，包括协同、相加、拮抗和无关作用，分析抗菌药物的联合抗菌作用有重要价值，要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，要分析实验结果及其对临床试验的价值。

11．细胞内和亚细胞浓度

　　对于某些抗菌药物，测定其进入细胞内的浓度或亚细胞浓度对设计试验方案有益。当目标病原菌被吞噬但不被宿主防御机制杀灭时，这一现象具有重要临床价值。要了解其实验方法和质量控制情况，确定实验方法是否符合标准要求，并分析实验结果及其对临床试验的价值。对于作用于细胞内病原菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。

12．感染动物模型

　　合适的感染动物模型实验结果可反映体内药效，并可用于探索联合治疗的优缺点、药效学特点、药物在感染部位的暴露情况、用药的时间选择、网状内皮系统对病原体的清除、细胞内杀菌情况等。要对于感染模型、感染动物、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间）、实验分组、数据收集及处理分析等体内药效学的具体试验情况有相应的了解，并分析其结果。

（三）其他相关要求

　　要关注药物临床试验批件的审批结论，关注临床试验用药物质量与非临床试验用药物质量以及上市后产品质量的一致性。

　　感染性疾病治疗有着明确的针对性，抗菌药物临床试验要特别保证患者的及时和有效治疗，对试验中出现的具体问题要具体处理，试验方案确定及变更必须获得伦理委员会的批准。

三、临床试验基本要求

　　为保证临床试验结果科学可靠，过程规范，保护受试者权益并保障其安全，在临床试验过程中要严格执行《药物临床试验质量管理规范》。

　　抗菌药物临床试验遵循科学、个案处理原则，体现探索目标适应证和给药方案，确定适应证并回答涉及适应证的安全性和有效性相关问题，把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物特点。

　　抗菌药物临床试验包括探索性试验和确证性试验，各项试验的目的、解决的问题以及具体试验设计等都可能不尽相同，各项试验常会交叉进行。早期临床试验的规模较小，侧重于探索目标适应证和给药方案，包括单次给药剂量、每日给药次数和治疗时间的优化，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据，其试验方案需要根据具体情况进行必要调整。后期临床试验侧重于按照早期临床试验探索出的目标适应证和给药方案，确证对拟纳入适应证的各个具体目标适应证的有效性和安全性，其试验方案相对比较固定。

　　本指导原则按照具体的试验项目来阐述，对于共性的问题尽可能提出一般原则。

（一）耐受性试验

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